银屑病外用药物治疗研究进展

      银屑病是一种反复发作的炎症性皮肤病，主要累及皮肤，发病机制尚未完全明确，目前认为多种免疫细胞、酶、细胞因子及信号传导通路参与的自身免疫机制在银屑病的发病中起主要作用。目前的研究进展为银屑病的治疗提供了多个新的靶点。现将几种针对银屑病发病过程中的信号传导通路及分子的新型外用制剂概述如下。

一、JAK/STAT抑制剂

      JAK-STAT通路为一种细胞因子受体信号传导通路，在人类正常皮肤的颗粒层中可见JAK1、TYK2和STAT2至STAT6的强表达，而在表皮全层尤其是角质层可见JAK2、JAK3、STAT1和STAT5的表达。JAK不需依赖配体受体介导的信号传导，可直接使STAT蛋白磷酸化，继而介导多种信号分子传导，可激活或者抑制多种影响细胞生长或凋亡的基因的转录，在银屑病的发病中起着重要的作用。

      1.JAK抑制剂：JAK为非受体型酪氨酸蛋白激酶（PTK），其家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK作用于特定的细胞因子受体，从而影响免疫细胞的发育和功能。JAK1主要作用于干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）6、IL-10受体和含普通γ链的受体；JAK2主要与造血受体有关，同时作用于IL-12、IL-23受体；JAK3与JAK1形成二聚体选择性地作用于含普通γ链的受体，包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，这些细胞因子对淋巴细胞功能有重要作用；TYK2与IFN、IL-12、IL-23受体相关。托法替尼（CP-690，550）：为选择性JAK1/JAK3抑制剂，可干扰Th1和Th2的分化，破坏IL-1β、IL-6和IL-23介导的炎症性Th17细胞的产生，减少STAT1基因表达期临床试验（NCT01241591）证实，托法替尼的口服制剂对中重度斑块状银屑病的疗效与依那西普的疗效相同，且不良反应的发生率低，主要为感染、血浆胆固醇及肌酸激酶升高，提示托法替尼可作为中重度银屑病的一种耐受良好的治疗选择。一项Ⅱa期多中心随机双盲对照临床试验（NCT01246583）中，71例银屑病患者分组使用2%托法替尼软膏1与溶媒1、2%托法替尼（CP-690,550）软膏2与溶媒2进行对照研究。治疗4周后，在银屑病面积和皮损严重程度（PASI）评分的改善上，2%托法替尼软膏1与溶媒1相比，差异有统计学意义，而2%托法替尼软膏2与溶媒2相比，差异无统计学意义，但均有明显的改善。治疗组与对照组不良反应的发生率相等，且较轻微，只有1例患者外用部位出现红斑。表明局部应用2%托法替尼软膏治疗慢性斑块状银屑病具有良好的耐受性和有效性。

      此外，一项托法替尼软膏的Ⅱb临床试验（NCT01831466）正在进行中（来自临床试验登记网https://clinicaltrials.gov/）。Ruxolitinib（INCB018424）：是一种新型JAK1/JAK2抑制剂，可阻断多种促炎症因子的信号传导，最初是为了治疗骨髓增殖性肿瘤而研制的一种口服制剂，后发现其对类风湿关节炎和银屑病有一定的疗效。一项Ⅱ期开放多中心队列临床试验研究（NCT00617994）中，斑块状银屑病患者局部外用1.5%或1.0%INCB018424乳膏每日1次或每日2次治疗28d后，临床皮损评分及面积均减少：与治疗前相比，红斑缓解42%～55%、鳞屑减轻46%～78%、皮损厚度减少50%～65%。不良反应发生率低，仅有1例患者出现局部刺激症状，1例患者在涂药时指尖有持续几分钟的感觉减退。较为严重的不良反应是有1例出现轻微的白细胞减少，但在1周内自行缓解，有1例在试验结束时出现轻微的网状细胞增多。治疗后的皮损组织病理较治疗前表皮增生和真皮炎症细胞浸润明显减少；免疫组化显示，CD3、CD11c、Ki67和K16阳性率减少，表明INCB018424可作用于银屑病发病中的多种细胞，调控促炎症细胞因子。PF-06263276：为研发治疗慢性斑块状银屑病的JAK1、2、3和TYK2抑制剂。目前PF-06263276外用制剂对于健康人群局部应用的安全性、药代动力学的Ⅰ期临床试验（NCT01981681）及对寻常性银屑病患者局部外用的有效性及安全性的Ⅰ期临床试验（NCT02193815）已经完成（来自临床试验登记网https://clinicaltrials.gov/）。

      2.STAT抑制剂：包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6。在JAK-STAT通路中，STAT3在细胞功能上有更多的作用，它的过度表达和激活与细胞过度生长和增殖有关。银屑病患者皮损中角质形成细胞可检测到活化的STAT3，同时STAT1和STAT3参与角质形成细胞中IL-17A介导的K17表达的增加。苯并［b］噻吩-2-基-3-溴-5-羟基-5H-呋喃-2-酮（BTH）：为从一种海洋海绵中提取的天然化合物，可抑制NF-κB和STAT3。分别在佛波酯（TPA）诱导的表皮增生和咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎小鼠银屑病模型中，局部外用BTH均可抑制皮肤炎症细胞浸润和表皮增殖。提示BTH为未来银屑病药物治疗研究的一种有潜力的选择。植物鞘氨醇在植物及真菌中大量存在，在哺乳动物表皮中也有植物鞘氨醇的存恩在。fYG-I-6为人工合成植物鞘氨醇衍生物。实验证实，在小鼠耳部局部应用fYG-I-6，可通过抑制NF-κB、JAK/STAT和MAPK信号传导通路，抑制注射IL-23引起的小鼠耳部肿胀及银屑病样皮炎。因此植物鞘氨醇衍生物为潜在的治疗银屑病的局部外用药物。STA21：为一种STAT3抑制剂，通过下调c-Myc和细胞周期蛋白D1，STA-21呈剂量依赖性抑制角质形成细胞博增殖。在一个非随机临床研究中（NCT01047943），8例银屑病患者局部外用2%STA-21软膏进行自身对照试验，治疗2周后与对照组相比，6例患者的皮损得到明显缓解，且所有受试者均无任何不良反应。

二、PDE4抑制剂

      磷酸二酯酶（PDE）抑制剂目前在临床上广泛应用，为气道高反应性、勃起功能障碍和多种炎症性疾病的治疗用药。PDE家族成员有11种（PDE1-11），各型之间在功能和组织学特异性上有轻微的不同。PDE4广泛分布于多种细胞，气道上皮细胞、皮肤、平滑肌、血管内皮细胞及软骨细胞均有表达。同时它在多种免疫细胞内如，树突细胞、T细胞、巨噬细胞和单核细胞高度表达，是控制免疫细胞内cAMP活性的主要代谢酶。PDE4抑制剂为一种非常有潜力的克抗炎药物，其口服制剂阿普斯特已被美国食品药品监督管理局批准治疗成人活动性银屑病关节炎，多项Ⅱ、Ⅲ期临床试验证实对中重度斑块状银屑病患者疗效显著高于对照组，且无严重不良反应。AN2728：选择性抑制PDE4，与传统的PDE4抑制剂极为不同的是，它是一种以硼为基本成分的微小颗粒，结合在PDE4的催化部位，从而减少促炎症因子TNF-α、IL-2、IFN-γ和IL-5的产生在一个随机双盲双侧自身对照Ⅱ期临床试验中（NCT00759161），35例银屑病患者分别局部外用5%AN2728软膏和安慰剂软膏，28d后约40%的患者治疗侧总体目标斑块严重程度评分达到缓解或完全缓解，而对照侧仅为6%。在另一项随机双盲双侧自身对照Ⅱ期临床试验中（NCT01029405），145例银屑病患者随机分为4组，局部使用AN2728软膏：0.5%和2.0%分别每天1次、0.5%和2.0%分别每天2次。12周后，外用0.2%AN2728软膏每天2次组疗效最显著，PASI评分改善了60%；其次为0.5%AN2728软膏每天2次和2%每天1次组，且两组疗效相同，0.5%每天1次组PASI改善了40%。目前尚有多项局部外用AN2728软膏治疗斑块状银屑病的Ⅱ期临床试验（NCT00755196、NCT01258088、NCT01300052）正在进行中（来自临床试验登记网https://clinicaltrials.gov/）。MK-0873：为选择性PDE4抑制剂。目前对健康受试者及银屑病患者局部外用的安全性、耐受性及药代动力学进行Ⅰ期临床试验（NCT01140061），观察斑块状银屑病患者局部外用2%MK-0873乳膏每天2次治疗28d后有效性的Ⅰ期临床试验（NCT01235728也）正在进行（来自临床试验登记网https://clinicaltrials.gov/）。

三、MEK抑制剂

      分裂原激活/胞外信号调节激酶的激酶（MEK）为细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）信号传导通路的第2级，具有磷酸化丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的功能，参与调控细胞增殖、分化、转化及凋亡等。E6201选择性抑制MEK1和MEKK-1，在几种动物皮炎模型上局部外用E6201制剂发现，E6201软膏及乳膏均可呈剂量依赖性地抑制巴豆油引起的小鼠皮肤急性水肿和中性粒细胞浸润；E6201乳膏可抑制1-氟-2,4二硝基苯引起T细胞介导的小鼠皮肤接触性超敏反应及中性粒细胞和淋巴细胞向炎症部位的迁移；预先使用E6201乳膏可减弱佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-醋酸盐引起的一个表皮增殖的指标———鸟氨酸脱羧酶活性。此外，E6201乳膏可抑制密执毒素和IL-23介导的表皮增殖及抑制人类T细胞通过T细胞受体刺激的IL-17产生。这些结果表明，E6201可作为抑制和治疗皮炎和增生疾病如银屑病的外用药物。目前关于E6201凝胶、乳膏在寻常性银屑病患者局部外用的安全性及有效性的Ⅱ临床试验（NCT01268527、NCT00539929）已经开展（来自临床试验登记网https://clinicaltrials.gov/）。

四、其他小分子抑制剂

      1.血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂：血管内皮生长因子（VEGF）通过VEGFR介导血管生成。研究发现，VEGF及其受体在银屑病患者血浆和皮肤中的水平与疾病严重程度相关，同时银屑病患者的局部或系统治疗可降低VEGF的水平和血管增生。NVP-BAW2881：为受体络氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR-2，作用在老鼠及人类的络氨酸激酶区域，可抑制VEGF介导的血管内皮细胞增殖、迁移和内皮血管的形成。局部外用NVP-BAW2881可显著改善VEGF转基因小鼠的银屑病样皮炎。同时免疫组化分析证实了皮损白细胞浸润、表皮角化过度和增生及血管数量显著减少。GW786034：为VEGFR抑制剂，一项GW786034软膏对慢性斑块状银屑病患者的有效性及随机双盲安慰剂、阳性对照的Ⅰ期临床试验（NCT00358384）已经开展。

      2.TrKA抑制剂：瘙痒为银屑病一个重要的症状，但尚无靶向治疗。原肌球蛋白-受体-激酶a（TrKA）为神经原生长因子（NGF）一种高度亲和力受体，其与银屑病的瘙痒及斑块形成有关。CT327为选择性TrKA抑制剂，可抑制NGF-TrkATRPV1通路的激活。一项在160例银屑病患者中展开的随机双盲对照Ⅱb期临床试验（NCT01465282）证实，局部外用CT327乳膏8周后，PASI评分平均减少了37.1%～42.8%，对照组PASI评分平均减少了29.8%，两者之间差异虽无统计学意义，但是对108例伴有中等程度以上瘙痒的患者，在临床及统计学方面其瘙痒程度均有显著减轻，且这些患者的PASI评分有显著改善。CT327耐受性良好，未出现外用部位的局部不良反应，部分患者出现急性不良反应，主要为咽喉炎、头疼、腹泻、瘙痒。

      3.RORγ抑制剂：维A酸受体相关孤儿受体（ROR）为一种核受体，RORγt为调节T细胞分化的关键，可直接激活Th17的标记基因，抑制其他T细胞系的标记基因，同时参与IL-17的产生。体外实验证实，RORγt抑制剂可抑制Th17细胞的转录、分化、应答及IL-17产生。GSK2981278为强效RORγ选择性反向拮抗剂，GSK2981278软膏在成人银屑病患者局部外用的有效性及安全性Ⅰ期单中心随机对照临床试验（NCT02548052）已经开展（来自临床试验登记网https://clinicaltrials.gov/）。

五、结语

      目前银屑病的治疗方法很多，局部治疗明显降低了系统性不良反应的发生率，是银屑病治疗中不可或缺的部分。一些正在研制中的银屑病外用药物，主要针对参与银屑病发病过程中信号传导分子及酶抑制剂，为银屑病的局部治疗提供了更多的选择，但这些药物长期应用的安全性及有效性需进一步验证。

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