【恩博克-生物制药】艾默生Batch在基因单抗中的项目应用

      本文介绍了艾默生Batch在基因单抗项目中的应用，将复杂的工艺按照ISA88的结构进行划分实现工厂的批量处理应用，达到减少人员操作，增加运营的安全可靠以及和SCADA系统的整合，最终实现对整条生产线的监控。恩博克生物制药

图1工艺流程

基因工艺介绍

      该项目是生物细胞生产线，设计产量为2个1000L的生物反应器。此外还有250L细胞罐种子罐，克以直接进行收获，增加灵活性以适应市场需求。工艺流程简图参见图1，按照工序可以分为：

·培养基配制及储存;

·细胞培养——离心——深层过滤——收获;

·缓冲液配制及储存;

·纯化1——纳滤——纯化2——超滤——产品。

      培养基配制完成后进行储存或者转移到生物反应器，为细胞生长提供肥料。细胞的形状和数量随着生长会越来越大、越来越多，以致到一定程度将转移到更大的生物反应罐内以使进一步生长。细胞生物反应从最小生物反应器到最大生物反应器进行逐级放大。在1000L容器内完成生物反应后，细胞液会通过转接板转移到离心机进行收获，在离心机的作用下上清液从细胞液中分离出收集到缓冲罐。当缓冲罐上清液液位上升到一定程度后，转子泵启动使其在恒流下深层过滤，最终到成品罐。这部分工艺通常称为上游工艺。

       在缓冲液配制罐中进行配制，转移到缓冲液暂存区。在缓冲区准备有。在通过HPLC进行纯化时，要准备好16种缓冲液，不同的缓冲液按照一定的时间间隔被连续地加入层析柱从而洗掉产品液中的杂质。加入缓冲液的流量和存储罐的压力必须控制以保证没有气泡生成。然后通过转接板上的连接管道转移到产品存储罐。这部分工艺通常称为下游工艺。

系统网络结构

     基于基因单抗项目的生产工艺特点：批量小、风险高;操作复杂;生产周期长等特点。在项目的初期设计阶段，即定义为采用一套过程控制系统对全厂的工艺进行监控，同时采用批处理功能。

图2系统结构图

      控制系统采用Emerson的DCS系统(DeltaV)，网络结构图见图2，主要有以下部分构成：

·3台服务器：

ES01：工程师站，数据库编程、事件记录、程序下装;

APP01：Batch批量服务器;

APP02：历史数据存储服务器、OPC通讯;

·8台操作员站，带有现场HMI;

·3个MX控制器;

·两个远程IO(MCC控制);

·冗余的以太网网络;

·Profibus-DP通讯网络(用于和生物反应器、离心机、HPLC、CIP通讯)。

      整个生产工艺配备了三个控制器，培养基配制、缓冲液配制和纯化分配在一个控制器中，缓冲液存储、生物反应器和收获系统分配在另一个控制器中，MCC的控制点分配以及废水灭活和公用工程控制点放在第三个控制器中。三个控制器互相配合实现整个工艺流程的控制。另外，控制器和CIP站之间也需要进行通讯，当工艺管路需要CIP时,DCS发送CIP请求到CIP站，CIP站响应后进行CIP清洗。DCS系统还要读取关键设备的工艺参数，以实现SCADA系统。

Batch的应用

      批量管理(Batch Management)是过程自动化领域一种控制方式，同时也代表了一种先进的生产管理理念。批量管理在精细化工等多个行业已有多年的成熟应用，作为标准化的产品，完全符合ISA S88和IEC 61131-3的标准。S88的主要理念就是把设备的控制和生产的过程相分离，使用相同的设备，执行不同的过程，生产不同的产品，根据配方(Recipe)的不同实现产品的柔性化生产。

     图3 Batch定义的物理模型和过程控制模型

      图4 阶段逻辑定义不同阶段的状态(运行、保持、重启、中止或停止)以及与每个状态关联的逻辑.

      图3是Batch定义的物理模型和过程控制模型，这一模型在基因项目中应用的非常完美。在Batch定义的物理模型中，项目中的每个泵、阀、仪表或者控制回路均作为控制模块;将每个设备与工艺相关的操作如CIP、SIP、配料及转料都可以作为设备模块，以每个设备划分恩为Unit的原则。按照此原则，共划分47个Unit。

      在Batch定义的过程控制模型中，Phase是博程控制模型的最小单元，每一个Phase绑定一个或多个设备模块，多个Phase的组合形成一个Operation，一个或多个Operation的组合形成Unit Procedure，Unit Procedure的组合形成Procedure。

      在缓冲液配制及储存的工艺中(见图5)，有4个缓冲液配制罐，16个缓冲液个储存罐，以达到配制多种缓冲液的目的。在这部分工艺操作中，必须保证料液的无菌，所以在配料之前首先进行罐的CIP和SIP，然后再进行配制缓冲液，配制完成后要将缓冲液转移到储存罐中，转料之前还要进行管道的CIP和SIP。以罐为单位划分为Unit增加了操作的灵活性，在完成转料之后，配制罐就克以释放出来，根据配方的不同，去配制另外一种缓冲液，节省了操作的时间，同时也体现了S88的主要概念。

      这里需要进一步说明的是：为体现Batch的便意性，在设计和软件组态中都需要使用类的方式。例如，16个缓冲液储存罐的运行逻辑都是相同的，对此在数据库中创建一个UM_BH的类，所有和缓冲液储存罐相关的Phase类都分配到此储存罐UM_BH类下，当使用类产生实体储存罐的组态时，所有的逻辑都保持一致，只要确认合适的别名就可以了，这样的工程方法有助于减少工程设计和组态，当然也极大的减少了验证的工作量。在实际的项目设计中，我们要求所有的Control Mondule、Equipment Module、Phase、Unit Module都使用类的方法。

图5 缓冲液配制及储存工艺

       在完成了设备模块和Phase的绑定后，工艺工程师可以根据生产的需要自己来定义Operation的操作，如下图。在操作之前，输入Batch ID，选择配方，操作完成之后会自动生成批量报告。DeltaV的电子签名及批记录不仅可以实现对数据和操作的追溯，而且符合FDA验证的要求，为质量管理提供了有效方便的工具。

系统整合

      该条生产线中大部分设备都具备自己的控制系统，像生物反应器，离心机，超滤设备等。DCS系统不仅要和这些设备进行通讯，进行信号的交互，还要采集关键设备的工艺参数在DCS系统上显示。

      DCS系统设置了两种接口来实现系统间的数据交换：Profibus-DP和OPC。进行Profibus-DP通讯的设备有：离心机，水分配系统，纯化水机组，注射水机组，蒸汽发生器，灭菌柜等;进行OPC通讯的设备有：ABEC细胞反应器，超滤，层析设备等。系统投入运行后，在中央控制室不仅可以监测整条生产线和关键设备的运行状况，还能监测公用系统的运行情况，为管理人员提供了方便。

小结

      Batch软件非常适合应用于制药行业，可以将复杂繁琐的操作转化为批自动控制，减少误操作率，提高产品质量。给最终用户带来的好处也是显而易见的，自动实现设备资源最优配置。根据原料和设备条件，在生产过程中及时修改工艺配方，快速响应市场需求，同时符合FDA验证要求的电子签名和批生产记录，实现对数据和操作的追溯，为质量管理提供了有效方便的工具。